引言
我们身处于一个对“癌症”充满恐惧的时代，其中，肺癌作为全球癌症谱系中的首要杀手，其恶名早已深入人心。长期以来，在我们的意识里似乎形成了一个固定的观念：肺癌与吸烟几乎等同。香烟包装上的警示标语，影视作品中吸烟者咳嗽的画面，都在不断加深这一印象。
然而，一个令人不安的真相正在对这一根深蒂固的观念发起挑战：在全球每年新增的约250万例肺癌病例中，竟然有高达10%至25%的患者，他们一生中从未主动抽过一支烟。这类患者被称作“不吸烟者肺癌（Lung Cancer in Never Smokers, LCINS）”患者。他们构成了一个庞大且不容忽视的群体。若非主动吸入烟草，那么究竟是什么样的“诱变力量”在他们的体内悄无声息地触发了癌症的引爆点？是弥漫四周的二手烟？是污浊不堪的空气？亦或是我们尚未察觉的神秘元素？
为了揭示这一谜团，一支由多国专家组成的团队发起了一项名为“Sherlock-Lung”的广泛研究项目。他们以史无前例的细致，对来自全球四大洲、涵盖28个区域的871位非吸烟型肺癌患者的肿瘤基因组进行了深入研究。这并非一次寻常的医学探索，更是一场对DNA双螺旋结构进行深入剖析的“侦探行动”。研究人员正尝试通过分析肿瘤细胞中遗存的“突变特征”，探寻引发癌症的根源。这一具有划时代意义的学术成果，以“塑造不吸烟者肺癌基因组变异力的因素”为题，于7月2日成功刊登于《自然》杂志。
东方“密码”与西方“烙印”：不吸烟者的肺癌，为何东西有别？
在研究的初始阶段，研究人员最先观察到一种宏观上的异常现象：全球范围内，非吸烟者患上肺癌的原因并非完全一致，反而在不同地区间显现出显著的“东西方之分”。
研究人员对病患体内肿瘤中的“关键基因”变异进行了详尽的剖析。这些关键基因扮演着细胞增殖与分裂的“核心控制器”角色，一旦它们发生变异，便可能引发细胞无序增长，进而导致肿瘤的形成。分析结果显示，存在两种完全不同的变异模式：
在北美和欧洲的患者群体中，有一种名为KRAS的驱动基因突变活动异常频繁。据统计数据表明，这种突变在欧美地区不吸烟者的肺腺癌患者中出现的概率，竟然高达东亚患者的3.8倍。这种KRAS基因的突变，宛如西方患者基因组中一个显著的“印记”。
在东亚的病患群体中，情况正好相反。KRAS突变并不常见，取而代之的是两个关键基因——EGFR和TP53。在这项研究涉及的737例肺腺癌病例中，EGFR基因的突变比例高达52.2%，而TP53基因的突变比例也达到了30.5%。这两个基因的突变，成为了东亚非吸烟者肺癌基因图谱中的核心“密码”。EGFR基因变异在东亚患者群体中较为常见，这一现象与亚洲人群在使用EGFR靶向药物时疗效显著提升的事实相吻合。
这种明显的地域性差异，宛如一道鲜明的界线，向我们揭示：非吸烟者的肺癌并非单一病症。它在不同的人群和环境中，可能受到完全不同的“元凶”影响。这为全球肺癌的精确预防和治疗敲响了警钟——一方水土不仅养育一方人，也可能滋养一方癌症，因此治疗方案必须根据不同地区进行相应调整。
马兜铃酸“魅影”：一种“东方草药”如何在肺部留下致命特征？
在对东亚人群的基因组进行深入研究的过程中，我们发现了一个非常独特的“罪状”——这种罪状指向了一个出人意料的“嫌疑人”——那就是马兜铃酸。
研究人员在患者的肿瘤DNA中发现了名为“SBS22a”的特定突变标志。这一标志如同罪犯在犯罪现场留下的独特指纹，辨识度极高。先前的研究已经表明，SBS22a与接触马兜铃酸类化合物有着紧密的联系。马兜铃酸因其可能导致的肾脏毒性及致癌风险而备受全球关注，已被证实是导致肝癌、膀胱癌等多种癌症的罪魁祸首。但它是否会染指肺癌，一直是个未解之谜。
这项研究揭示了一个令人震惊的发现，即SBS22a印记几乎全部集中在特定地区的患者群体中——那就是台岛。具体数据显示，在所有被检测出SBS22a的患者中，有高达88.9%（即36例中的32例）患者源自台岛。在统计学领域，东亚地区的患者，特别是来自台岛的患者，他们携带该突变印记的风险比（即Odds Ratio，简称OR）相较于欧美患者高出21.3倍，这种差异极为显著。
科学界首次揭示了马兜铃酸与人类肺癌之间直接的基因突变联系。这一突破性的发现，犹如一道闪电，瞬间驱散了东亚地区，尤其是某些高发区域不吸烟者肺癌成因的迷雾。这种暗示明确指出，某些传统草药或植物中含有的马兜铃酸，或许会通过食用或吸入等途径进入人体，并在肺部细胞的DNA上刻下一种难以消除的、致命的印记，最终导致癌症的发生。
这一发现的影响深远，不仅限于学术领域。它为公共卫生政策的制定者提供了坚实可靠的科学支撑，促使对含有马兜铃酸的产品实施严格的监管措施，同时也提醒公众意识到某些传统疗法中可能存在的健康隐患。这无疑是在“基因侦查”行动中取得的一项重大成果。
二手烟的“冤案”？DNA证据链为何指向“低度嫌疑”？
谈到非吸烟者患肺癌的原因，公众普遍将二手烟视为首要嫌疑人。几乎每次提及，二手烟都会名列前茅。我们有着充分的证据相信，长时间身处烟雾弥漫的环境中，对肺部健康只有坏处没有好处。但令人惊讶的是，当科学家试图在DNA层面上对二手烟进行指控时，却遭遇了未曾预料的难题。
在本项调查中，共有458位患者详细说明了他们是否接触过二手烟，其中250位患者表示有过接触，而另外208位患者则表示未曾接触。研究人员对这两组人群的肿瘤基因进行了详尽的比较分析，目的是寻找二手烟暴露可能留下的明确证据。
结果出乎意料。尽管初步分析表明，接触二手烟的人群其体内肿瘤的总突变数有所上升，但经过对年龄、性别、种族等混杂因素的调整，这种关系变得不再明显。更重要的是，研究团队并未发现二手烟暴露与特定驱动基因突变或特定突变特征之间存在直接联系。
这其中包括了与主动吸烟关联最为紧密的“SBS4”标记。SBS4是烟草烟雾中的致癌物质在DNA上形成的典型特征。若二手烟的致癌机制与主动吸烟相似，那么在二手烟暴露者的肿瘤组织中，理论上应当能够发现SBS4的存在。然而，研究人员的观察并未发现这种联系。
为了确保这一结论的准确性，研究团队巧妙地设计了一项模拟实验。他们设想，若二手烟确实会在人体中留下SBS4的痕迹，尽管其含量不高，所留下的信号或许会非常微弱。因此，他们在那些未检测到SBS4痕迹的二手烟接触者的基因组资料中，故意引入了不同强度的SBS4变异信号。研究发现，一旦SBS4的比重超过5%，现有技术便能够有效地将其识别并捕捉。
这些证据汇总后，引出了一个令人震惊的推断：二手烟的诱变能力可能并不像人们所认为的那样强烈（具有较低的诱变性）。换言之，它可能并不像我们先前所设想的那样，是一种能够强力破坏DNA的物质。然而，这并不意味着二手烟对健康毫无影响。它依旧被广泛认可为一种致癌风险，其作用机理很可能主要充当“促癌剂”的角色，即推动那些已经发生基因突变的细胞向癌症转化，而非直接引发大量的初始DNA损伤，即“始癌剂”。换句话说，它或许并非那个“打响第一枪”的罪魁祸首，但很可能是在幕后推波助澜的帮凶。
PM2.5的“罪证”：空气污染如何在我们的基因上“刻字”？
由于二手烟的直接证据不够充分，侦探们的注意力转移到了一个普遍存在的“隐形杀手”——空气污染，特别是以PM2.5为代表的微小颗粒。近年来，众多流行病学研究都将空气污染作为研究对象，然而，它究竟如何在分子层面实施“犯罪”，至今仍缺乏一个明确的解释。
在此研究中，科研人员借助全球范围内的PM2.5浓度数据，将受试者划分为高污染区域组（年均PM2.5浓度超过20微克/立方米）与低污染区域组。在对比两组患者的肿瘤基因组时，一幅令人震撼的“犯罪现场图”逐渐呈现。那些来自高污染区域的患者，其肿瘤细胞的“端粒”明显变短。端粒如同鞋带两端的塑料护套，其主要作用在于维护染色体的完整。一旦端粒过度缩短，细胞衰老的速度便会加快，同时基因组也会变得不稳定，这为癌症的生成提供了肥沃的土壤。与此同时，空气污染正悄无声息地加速我们肺部细胞的衰老进程。
端粒的缩短现象伴随着突变数量的显著上升。在高污染组患者的肿瘤样本中，与低污染组相比，单碱基替换（SBS）的比例上升了30.2%，双碱基替换（DBS）的比例上升了45.7%，小片段插入和缺失（indels）的比例也增长了19.7%。这一现象揭示了空气污染对DNA的侵害是全面而深入的。
在众多发现中，最为令人震惊的是，高污染程度与“SBS4”及“SBS5”两种突变标记的显著增多紧密相连。你是否还记得，SBS4正是烟草特有的一个标志！在高污染的样本中，SBS4的表达水平竟提升了3.9倍。这表明，长期暴露于受污染的空气中，或许会在我们的DNA上留下与吸烟相似的损伤痕迹。SBS5这种被称为“时钟样”的突变印记，其活跃度提升了76%，这一现象表明，空气污染可能通过激发慢性炎症等途径，促使肺部细胞加快更新速度，进而间接引发更多的突变。这种由空气污染引发的突变风暴，最终精确地指认了其“目标”——研究显示，在空气污染严重的区域，患者体内肿瘤发生TP53基因（基因组的守护者）突变的几率，是空气污染较轻区域的1.6倍。这些发现共同构筑了一个完整的证据链，空气污染的“罪证”显得十分确凿。
体内“幽灵”：剖析最大突变来源SBS40a，它来自何方？
经过对马兜铃酸、二手烟、空气污染等众多“隐形杀手”的深入调查，研究人员在非吸烟者肺癌的基因组中，又揭示了一个占比最高、却同样充满神秘色彩的“隐形存在”——突变印记SBS40a。
在所有非吸烟者的肺腺癌病例中，SBS40a导致的单一碱基置换现象，其比例高达总突变数的28.2%，成为最为显著的单一突变来源。然而，这一突变的具体成因——即它是由何种生物学过程或外部因素引起的——至今尚未有明确的答案。
尽管其来源不甚清楚，SBS40a却显现出若干显著特点。首先，它对EGFR突变表现出特别的偏好。在存在EGFR突变的肿瘤中，检测到SBS40a的几率是EGFR未突变肿瘤的3.5倍之多。这一显著的关联性暗示，推动EGFR突变的机制可能与SBS40a的形成过程有着共同的起源。其次，这一特征是鉴别“非吸烟者”与“吸烟者”所患肺癌的重要依据。在非吸烟者体内，该特征表现异常活跃，而在吸烟者体内则相对较为安静。由此可以推断，SBS40a可能是构建非吸烟者肺癌独特基因图谱的关键内在因素。
研究人员认为，SBS40a极有可能源自一种我们尚未深入理解的内在变异机制，这指的是我们体内发生的某种生理或病理变化。这种在全球范围内不吸烟人群中普遍存在的神秘现象，如今已成为癌症研究领域中一个迫切需要解决的重大难题。揭开它的神秘面纱，不仅有助于我们深入探究不吸烟者患肺癌的真正原因，而且极有可能为创新预防和治疗手段带来颠覆性的新思路。
写在最后：一幅更清晰的“敌人”画像
这项在《自然》杂志上发表的重量级研究，宛如一部引人入胜的“基因侦探”纪录片，它完全颠覆了我们对非吸烟者患肺癌的理解。研究揭示，这并非一个单一的故事，而是一场由众多“罪魁祸首”共同编排的错综复杂的戏剧。
这项研究为我们描绘了一幅前所未有地清晰的“敌人”画像。我们目睹了不同地域间的巨大差距，KRAS在西方占据主导地位，而EGFR则在东方占据上风；我们聚焦于潜伏在东亚的“隐形杀手”——马兜铃酸，它在肺癌领域留下了确凿无疑的“罪证”；我们对二手烟的作用进行了重新评估，发现它更像是“帮凶”而非“主犯”；我们揭露了空气污染这位“隐形杀手”的残忍本质，它能够模拟吸烟的破坏性影响；此外，我们还发现了一个神秘的内源性“幽灵”——SBS40a，其背后隐藏着生命活动的深层奥秘。
这项研究不仅阐明了为何即便不吸烟也可能患上肺癌的原因，而且更为关键的是，它为我们指出了前进的道路。对于马兜铃酸的公共卫生干预措施、针对空气污染的环保治理活动，以及对于SBS40a等内源性机制的深入研究，这三者将携手形成我们抵御非吸烟者肺癌的强大“三叉戟”。
这项研究对我们每个人来说都起到了深刻的警醒作用：癌症的风险因素远比我们预想的更加复杂和不易察觉。因此，维持健康的生活方式，远离已知的致癌物质，留意我们吸入的每一缕空气，或许正是这个充满不确定性的时代里，我们能够给予自己的最佳投资。
