在HIV患者群体中，有一个独特的亚类——被称为缓慢进展者（SPs），这类人群即便未接受抗反转录病毒治疗（ART），也能有效抑制HIV病毒，并成功预防或推迟疾病的发展。《感染杂志》最新发表的调研揭示，这种所谓的“天然防御机制”背后，SPs的免疫系统似乎承受了加速老化的代价，这一影响甚至超过了那些接受ART治疗并有效控制病毒感染的HIV患者。
背景
在过去的数十年里，HIV感染的治疗方式经历了显著的变革。在2015年以前，世界卫生组织（WHO）推荐，当HIV感染者的CD4+ T细胞计数降至每立方毫米350个细胞以下时，便应开始实施抗反转录病毒治疗（ART）。然而，目前WHO的建议已经更新，他们现在主张一旦HIV感染者被确诊，就应立即开始ART治疗。尽管ART疗法对病毒具有显著的抑制作用，然而，HIV感染者面临年龄相关并发症及死亡的风险却显著高于一般人群，这种现象或许与慢性HIV感染所引起的持续炎症反应和免疫系统的持续激活有关，这可能导致了一种被称为“加速衰老”的表型。
端粒缩短、线粒体DNA含量减少、T细胞分化与老化现象，均构成免疫系统衰退及细胞老化的显著标志。在HIV感染者体内，CD4+和CD8+ T细胞的分化水平上升，但即便经过长期抗逆转录病毒治疗（ART），其逆转效果也仅限于部分。
有少数HIV患者，即便不进行抗逆转录病毒治疗（ART），也能在数十年内有效控制病毒，避免发展为艾滋病（AIDS），这类患者被称为“缓慢进展者”（SPs）。在非洲等医疗资源较为匮乏的地区，可能存在众多未被诊断出的SPs。
关于已确诊的SPs是否应当接受ART治疗，始终存在分歧，这主要是因为ART治疗可能引发的不良反应，而且其临床上的益处并不十分清晰明确。过往的研究表明，与那些未接受治疗的典型进展者（即非缓慢进展者）相比，SPs的免疫衰老程度较轻；然而，与那些经过ART治疗且成功控制病毒（病毒载量无法检测，即VL-组）的HIV感染者相比，SPs的免疫衰老情况究竟如何，目前尚无确切答案。这一情况直接影响到治疗决策的制定，因此，本研究的目的是要解答这一问题。
方法研究人群
在加拿大，我们从两个主要的HIV研究队列——CCHSP和CARMA中，精心挑选出了四组年龄与性别相匹配的受试者。
缓慢进展者组（SPs，共58人）：该组成员未曾接受过抗逆转录病毒治疗（ART），其基线时的CD4+ T细胞计数超过500个细胞每微升；进一步将此组成员划分为两个子组：（1）精英控制者（ECs，CD4+ T细胞计数超过500个细胞每微升，基线及随访期间病毒载量均低于50拷贝每毫升）以及（2）非精英控制者（CD4+ T细胞计数超过500个细胞每微升，基线及随访期间病毒载量处于任意水平）。
未发现病毒载量数据组（VL-，样本数量为58）：患者在接受抗逆转录病毒治疗过程中，其病毒载量持续处于无法检测到的水平。
在可检测的病毒载量组（即VL+组，样本数量为26例）中，患者尚未接受抗逆转录病毒治疗（ART），其病毒载量处于可检测水平（超过50个拷贝/毫升）。
HIV阴性对照组（HIV-，n=56）。
表1. 研究参与者特征
表2. 各组参与者的定义参数
检测指标
采用荧光激活细胞分选技术（FACS）对B细胞、CD4阳性T细胞以及增殖型CD8阳性CD28阳性T细胞进行免疫表型鉴定，并实施活细胞筛选。
运用定量聚合酶链反应技术对线粒体DNA含量进行测定，该含量系指线粒体DNA与单拷贝核基因拷贝数的绝对比值；同时，对端粒长度进行测量，该长度系指端粒DNA与单拷贝核基因之间的相对比值。
结果
研究者的预测并未得到证实，数据显示SPs（包括ECs）的免疫系统所显现的免疫衰老迹象，相较于VL-组，显得更为严重。
T细胞分化与比值异常
与VL组及HIV对照组相比，SPs组和VL+组的CD8初始T细胞所占比例较小，同时效应记忆T细胞的占比则相对较高，这表明SPs组的CD8初始细胞与效应记忆细胞之比有所下降（标准化效应量为-0.41，95%置信区间为-0.74至-0.07）。
图1. T细胞谱系亚群细胞的可视化图谱
SPs组的CD4与CD8的比例同样低于VL-组，以及HIV-对照组的水平。
图2. 年龄和性别匹配参与者中免疫衰老标志物的比较
在SPs组别中，ECs与那些非ECs样本在免疫衰老相关标志物方面并未显现出明显的区别，而且ECs并未展现出任何特殊的保护效果。
端粒长度缩短
与VL-组相较，SPs组的B细胞端粒长度为-0.52，其95%置信区间为-0.97至-0.07；CD4+ T细胞的端粒长度为-0.58，其95%置信区间为-0.94至-0.23；而增殖性CD8+ T细胞的端粒长度为-0.41，其95%置信区间为-0.80至-0.01，均呈现出较短的趋势。
图3展示了不同年龄和性别的HIV感染者群体中，淋巴细胞亚群的相对端粒长度对比情况。
mtDNA含量无显著差异
在众多免疫细胞的不同亚群中，B细胞所含的线粒体DNA（mtDNA）量最为丰富，而衰老的CD8+ T细胞中的mtDNA含量则相对较低，尽管如此，两者之间并未观察到明显的差异。
图4. 免疫细胞亚群和全血中相对端粒长度和mtDNA含量
多变量分析
多变量分析揭示，SPs组在众多免疫衰老指标上的影响趋势与VL+组高度一致，且影响程度大致相当。这一发现说明，SPs的整体免疫衰老特征与未接受有效治疗且病情控制不佳的HIV患者更为接近，而非那些接受治疗且病情得到良好控制的HIV患者。
图5展示了HIV组对免疫衰老标志物独立作用的两种比较情况（A：以HIV-为基准，B：以VL-为基准）。
图6. 免疫衰老标志物的主成分分析
结论
本项研究揭示，与接受ART治疗的HIV感染者相比，SPs的免疫系统呈现出更明显的“衰老”迹象，这一发现指出，尽管宿主能够有效抑制HIV病毒的数量，但这一群体的免疫衰老问题依然相当严重。这一现象强调了及时发现未诊断的SPs的必要性，因为这些患者或许能够通过ART治疗来延缓免疫衰老。研究进一步表明，SPs在控制HIV复制的过程中，是以牺牲自身免疫系统的年轻状态为代价的。接下来，必须明确免疫衰老是否以及它具体是如何促使该群体中与年龄相关的病状提前或更加显著地显现出来。
