2024年10月，Maze Therapeutics（简称Maze）在ASN年会上对外发布了其核心产品MZE829的I期临床试验成果，研究结果显示，血浆中的药物浓度（AUC）与用药剂量呈线性关系。该口服小分子抑制剂针对APOL1介导的疾病，具备每日一次给药的便利性，目前该项目已进入Ⅱ期临床试验阶段。
至2024年年末，Maze公司宣布成功募集1.15亿美元进行D轮融资，紧接着在2025年1月份，公司顺利实现首次公开募股，筹集资金高达1.4亿美元。
Maze公司依托Maze Compass平台，将人类遗传学研究中揭示的“天然防御机制”成功转化为一系列具有高度靶向性的口服小分子药物。这一“从人体内部寻找治疗途径”的策略，极大地提升了靶点验证的效率和药物开发的成功率，精准满足了肾病领域内尚未得到充分满足的巨大需求。
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精准靶向遗传机制，针对“无药可治”的APOL1双突变肾病
Maze公司专注于APOL1介导的肾病以及慢性肾病（CKD）的药物研究。根据疾病控制与预防中心（CDC）的官方网站信息，仅在美国，就有约七分之一的人口遭受着CKD的困扰。根据Maze官方网站的数据，美国大约有600万非裔美国人携带了APOL1基因变异的双等位基因突变，这一变异使得他们面临患上AKD（即由APOL1基因引起的肾病）的高风险。
当前，治疗肾脏疾病面临诸多挑战。常规治疗方法主要侧重于“延缓病情恶化”，但缺乏彻底治愈的方法。此外，这些疗法往往单一，且效果有限。
治疗手段较为单一，对于原发性肾小球疾病以及遗传性肾病等，尚无根治性的药物可用。目前的治疗方法，比如激素和免疫抑制剂，只能暂时缓解症状，却不能阻止肾脏纤维化的进展。至于糖尿病肾病这类继发性肾病，患者需要长期控制血糖和血压，尽管如此，大多数患者最终还是可能发展到肾功能衰竭的阶段。
疗效方面存在一定的局限性。尽管近年来SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等药物已被证实能够减缓肾病的发展，但它们的使用范围有限，主要适用于特定患者群体，比如合并糖尿病的患者，而且并不能阻止所有患者最终需要透析。对于APOL1双突变的患者来说，目前尚无经过批准的治疗方法，而现有的标准治疗手段，如RAS抑制剂，只能起到延缓病情进展的作用，其治疗效果相对有限。
Maze的进步推动了传统药物研发模式的革新，摆脱了以往依赖“试错”的旧框架。在传统药物研发过程中，靶点验证不足是核心的难题，许多失败案例都源于这一缺陷。Maze的创新之处在于，它运用人类遗传学数据对靶点进行预先验证，这就像是在自然界中完成了一次“临床试验”。
目前，Maze公司的主打产品包括针对急性肾脏病（AKD）研发的MZE829，以及针对慢性肾病（CKD）和苯丙酮尿症（PKU）治疗的MZE782。
MZE829项目致力于研究模拟保护性变异，以降低由APOL1基因突变引发的急性肾小球肾炎（AKD）风险。
APOL1基因变异最初因为能够抵御非洲锥虫病（睡眠病）而受到自然选择的青睐。但是，拥有APOL1基因的个体面临着较高的变异风险（G1/G2）。通常情况下，那些拥有两个APOL1等位基因，并且这两个基因组合为G1/G1、G2/G2或G1/G2的人，被归类为具有高风险变异的群体。
这种高危险性变异可能引发肾小球受损以及肾脏过滤功能受阻等一系列问题。这种情况在具有西非血统的人群中较为普遍（例如，在非裔美国人中，大约有13%的人携带了这种变异的双拷贝），大约有20%的携带者（即超过一百万人口）最终会患上AKD。
MZE829的显著特点是可以直接抑制APOL1毒性蛋白的活性，对遗传机制进行精确打击，且安全性更高。具体分析，APOL1的高风险突变（G1/G2）所表达的蛋白会在肾细胞膜上造成孔洞，进而引发细胞破裂。而MZE829能够模仿保护性变体（G3）的作用，将APOL1稳定在闭合形态，有效防止孔洞的形成。
数据显示，在单次给予480毫克的药物剂量后，血浆中的药物浓度-时间曲线下面积（AUC）与剂量呈现线性关系，且未出现严重的不良反应。截至目前，Maze项目已在2025年的第一季度对首例Ⅱ期临床试验患者进行了药物给药，并计划在来年的第一季度对外发布关键数据。
MZE782：慢性肾病及苯丙酮尿症多适应症疗法
在Maze Compass平台的遗传学研究中，Maze团队揭示了保护性基因溶质转运蛋白SLC6A19（即中性氨基酸转运体）的功能缺失变异，这一变异与肾功能显著改善之间存在密切联系。SLC6A19基因突变会导致中性氨基酸尿症。
MZE782作为一款口服型SLC6A19蛋白抑制剂，展现了显著的疗效，适用于两种不同的疾病治疗。对于慢性肾病（CKD）患者，该药物能够有效抑制肾小管内SLC6A19蛋白的活性，减少氨基酸的再吸收，以此减轻肾脏的代谢压力，并最终实现提升肾功能的目标。
针对苯丙酮尿症，该药物能够阻止肠道对苯丙氨酸的吸收，从而有效减少患者血液中苯丙氨酸的含量。
MZE782的显著特点是其能够服务更广泛的慢性肾脏病（CKD）患者群体和苯丙酮尿症（PKU）患者，其市场前景十分广阔。特别是在口服给药的便利性和可能的联合用药潜力方面，MZE782具有明显优势。2024年9月，该药物已进入Ⅰ期临床试验阶段，届时将对它的安全性、药代动力学特性以及生物标志物（例如PBMC糖原）进行全方位的评估。预计到2025年下半年，我们将公布初步的研究数据。
02
Maze Compass平台：从基因变异中寻找天然抗体
Maze的几款关键产品均依托自建的独家平台Maze Compass实现了重大突破。Maze Compass是一套将人类遗传学信息转化为精确药物的系统化工具，它以“保护性基因变异”为核心，通过揭示疾病的发生机理并据此设计药物。
遗传学家Mark Daly曾观察到一种令人困惑的现象：部分非裔美国人虽然携带了APOL1基因中的高危突变（G1/G2），却并未患上肾病。进一步的深入研究发现，这些人还携带有一种罕见的基因变异，这种变异能够有效抑制APOL1蛋白的毒性作用。这一重要发现，正是Maze Compass技术平台得以诞生的契机。
Maze Compass构成了一个全面覆盖药物研发各个阶段的技术体系。该体系擅长解读并融合变体功能化的关键环节，其核心理念基于“解码、模拟、验证”这一循环的三步骤。
首先，需从庞大的数据海洋中挖掘宝贵信息。Maze Compass系统汇聚了芬兰的FINNIGEN、英国的生物样本库等超大型人群数据库资源，从中挑选出与降低疾病风险相关的基因变异。举例来说，那些携带SLC6A19基因功能缺失突变的个体，其肾脏功能异常的风险会明显减少。
在成功定位到恰当的基因变异之后，研究人员在实验室内模拟了这些变异所具备的保护作用。MZE829的研发灵感便源自这一发现。该设计能够维持APOL1蛋白的封闭形态，从而有效防止其构成对细胞膜有害的孔洞。
最终实施“基因拟态”策略：首先，通过研发特定化合物的模拟变异功能；其次，旨在设计出能够模仿保护性变异体生物效应的小分子药物。
图源：公司官网
Maze Compass的显著特点是靶点验证率高，能够精确对患者进行分层，并且成功实现了口服给药的突破。
在靶点验证环节，得益于平台基于人体内自然存在的有效“实验依据”，显著减少了因靶点选择失误而导致的药物研发失败的可能性。此外，平台在患者分层方面，倾向于挑选那些携带相关基因变异或处于相似病理状态的患者，这样做更有助于药物产生预期效果，从而增强临床试验的针对性和提升成功率。最终，MZE829与MZE001均属于口服药物，其患者用药的依从性明显高出那些需要频繁住院接受酶替代治疗的方法，例如目前治疗庞贝病的现有疗法。
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1.4亿美元IPO，曾是赛诺菲的BD标的
2025年1月31日，Maze公司宣布成功完成了一轮IPO融资，融资总额达到了1.4亿美元。这一成就使得公司的总融资额累计达到了6.36亿美元。此次融资不仅展现了资本市场对公司创新技术和研发策略的肯定，同时也揭示了公司在战略合作过程中经历的曲折与挑战。
2023年5月，赛诺菲通过支付1.5亿美元的预付款以及最高可达6亿美元的里程碑付款，成功获取了庞贝病药物MZE001的独家使用权，旨在进一步稳固其在庞贝病领域的市场霸主地位。但随后，美国联邦贸易委员会（FTC）以反垄断为名，对该交易进行了强力干预，指责其构成恶意垄断，并持续维持救命药物的高昂价格。这一指控最终导致了赛诺菲在同年12月选择终止了这项合作。
戏剧性的一幕发生，仅仅五个月之后，日本盐野义制药便以1.5亿美元的预付款收购了MZE001项目。盐野义制药的CEO吉田达守对此直言不讳，表示该项目与盐野义的战略目标高度一致，并坚信它有潜力成为全球第一款治疗庞贝病的口服药物。
罕见疾病的研究领域尽管目标清晰、临床研究进程较短，然而患者数量不多、医疗支付条件较为严苛，并且很容易被大型企业所掌控。例如，赛诺菲对庞贝病市场的完全垄断，以及由此引发的反垄断交易的终止，Maze公司与盐野义的合作无疑是一个明智之举。
资本的持续涌入映照出Maze公司巨大的发展前景。尽管目前公司尚未实现盈利，2024年第四季度每股亏损高达18.32美元，然而，得益于与盐野义的深度战略合作以及APOL1肾病市场广阔的发展空间，Maze的商业价值依然不容忽视。如果MZE829在2025年进行的Ⅱ期临床试验中能够持续展现出出色的数据，公司有望在传统研发模式上实现突破，迈向范式创新。
Maze历史投融资情况（来源：Crunchbase）
Maze团队凭借其兼具学术洞察力和产业转化能力，成功吸引了多轮大规模融资和业务拓展机会。
Jason Coloma博士担任Maze公司的CEO，此职位之前，他曾是Maze的COO，同时还是Third Rock Ventures的风险投资伙伴。
Bernstein博士担任Maze的首席医疗官一职，在基础科学研究、转化医学以及临床开发领域积累了逾三十年的丰富经验，主要致力于基因新药的战略性研发工作。
Atul Dandekar目前担任Maze的首席战略和业务官，全面负责公司的战略规划、合作拓展、企业发展和投资组合管理。在加入Maze之前，他曾在罗氏眼科担任全球特许经营主管，领导全球眼科业务的战略制定，并主导了faricimab、雷珠单抗PDS等项目的开发，同时引领了行业领先的视网膜疾病产品线。
04
临床数据有待检验，APOL1治疗竞争激烈
目前，对于Maze来说还存在诸多尚待跨越的难题：
在临床实际表现中，MZE829药物的Ⅱ期临床试验将首次对实际患者群体进行疗效的验证。APOL1肾病具有极高的异质性特点——大约有80%的高危突变携带者终身未出现病症，因此，如何从这部分人群中筛选出那20%的病情进展患者，成为了至关重要的任务。
在市场竞争领域，诺华和Vertex等医药巨头正在积极布局针对APOL1突变适应症的药物治疗策略，一旦他们率先获得批准，很可能会对Maze公司的市场地位造成一定的压缩效应。
总体来看，在APOL1领域的竞争中，各大巨头已进入临床验证的激烈阶段；Vertex凭借其先发优势和创新性认定暂时占据领先地位，而Maze则通过精细的分层策略和广泛的适应症布局来寻求自身的差异化竞争优势。接下来，我们重点关注2025年Vertex的Ⅲ期临床试验数据和2026年Maze的Ⅱ期临床试验结果，这两者的直接对比将对价值数百亿美元的AMKD市场格局产生重大影响。
